Διαβήτης: Πώς τα γονίδια κινδύνου που συνδέονται με τη νόσο κάνουν τα κύτταρα λιγότερο ανθεκτικά στο στρες

Ερευνητές στις ΗΠΑ ανακάλυψαν ότι οι αλλαγές στην αλληλουχία του DNA που είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο ενός ατόμου να εμφανίσει διαβήτη, συνδέονται με την ικανότητα των παγκρεατικών κυττάρων να διαχειρίζονται δύο διαφορετικά είδη μοριακού στρες. Στα άτομα που φέρουν αυτές τις αλλαγές στο DNA τους, τα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη στο πάγκρεας μπορεί να καταστραφούν όταν εκτίθενται σε στρες και φλεγμονές.

«Θέλουμε να αναπτύξουμε νέους τρόπους για την πρόληψη και τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 στοχεύοντας τα γονίδια και τις οδούς που διαταράσσονται σε άτομα που κινδυνεύουν να εμφανίσουν τη νόσο», δήλωσε ο Μάικλ Στίτσελ, αναπληρωτής καθηγητής στο Jackson Laboratory (JAX) και συν-ανώτερος συγγραφέας, της μελέτης που δημοσιεύθηκε στο διαδικτυακό τεύχος του επιστημονικού περιοδικού «Cell Metabolism».

«Αυτά τα ευρήματα μάς δίνουν νέα εικόνα για μερικά από αυτά τα γονίδια και τις οδούς» πρόσθεσε.

Η μελέτη επισημαίνει δεκάδες γονίδια που συνδέουν το κυτταρικό στρες με τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη, συμπεριλαμβανομένου ενός που βρίσκεται ήδη υπό έρευνα ως στόχος φαρμάκων για επιπλοκές που μπορεί να προκαλέσει ο διαβήτης τύπου 2.

Όταν τα κύτταρα αντιμετωπίζουν προκλήσεις, όπως βλάβες, φλεγμονές ή αλλαγές στα θρεπτικά συστατικά, ενεργοποιούν προστατευτικές αποκρίσεις προκειμένου να αντιμετωπίσουν και να αντιστρέψουν το στρες. Ωστόσο, με την πάροδο του χρόνου, το συνεχιζόμενο στρες μπορεί να εξουδετερώσει τα κύτταρα, προκαλώντας την επιβράδυνση ή τον θάνατό τους.

Τα παγκρεατικά νησίδια (ή νησίδες) του Λάνγκερχανς είναι περιοχές του παγκρέατος που περιέχουν τα ενδοκρινικά κύτταρα (που παράγουν ορμόνες). Στα β-κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, δύο τύποι κυτταρικού στρες έχουν προηγουμένως ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2: το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) εμφανίζεται όταν τα κύτταρα υπερφορτώνονται από την υψηλή ζήτηση για την παραγωγή πρωτεϊνών, όπως η ινσουλίνη, που συμβάλλει στη ρύθμιση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Ο δεύτερος τύπος στρες εμφανίζεται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα απελευθερώνει υπερβολική ποσότητα φλεγμονωδών κυτταροκινών- όπως μπορεί να συμβεί στην παχυσαρκία και στις μεταβολικές ασθένειες.

Η ερευνητική ομάδα προσπάθησε να εντοπίσει ποια γονίδια και πρωτεΐνες χρησιμοποιούν τα κύτταρα των νησιδίων για να ανταποκριθούν τόσο στο στρες ER όσο και στο στρες των κυτοκινών.

«Οι ερευνητές έχουν ολοκληρώσει πολλαπλές μελέτες που εξετάζουν ποιες μοριακές οδοί είναι σημαντικές για τη ρύθμιση της παραγωγής ινσουλίνης σε υγιή κύτταρα νησίδων», είπε ο Στίτσελ. «Αλλά υποθέταμε ότι τα κύτταρα των νησιδίων δεν είναι πάντα σε καλή κατάσταση. Για αυτό θέλαμε να δούμε ποια μονοπάτια είναι σημαντικά όταν τα κύτταρα βρίσκονται υπό πίεση και πώς τα επηρεάζουν οι αλλαγές αλληλουχίας DNA που συνδέονται με τον διαβήτη» εξήγησε.

Τι έδειξαν τα πειράματα

Η ομάδα εξέθεσε υγιή ανθρώπινα κύτταρα νησιδίων σε χημικές ενώσεις που είναι γνωστό ότι προκαλούν είτε στρες ενδοπλασματικού δικτύου είτε στρες κυτοκινών. Στη συνέχεια, παρακολούθησαν τις αλλαγές στα επίπεδα των μορίων RNA στα κύτταρα, καθώς και πόσο σφιχτά ή χαλαρά συσκευασμένα διαφορετικά τμήματα DNA ήταν μέσα στα κύτταρα. Αυτό δείχνει ποια γονίδια και ρυθμιστικά στοιχεία χρησιμοποιούν τα κύτταρα ανά πάσα στιγμή.

Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι περισσότερα από 5.000 γονίδια, ή σχεδόν το 1/3 όλων των γονιδίων που εκφράζονται από υγιή κύτταρα νησίδων, αλλάζουν την έκφρασή τους ως απόκριση στο στρες ενδοπλασματικού δικτύου ή στο στρες κυτοκινών. Πολλά από τα γονίδια αυτά συμμετείχαν στην παραγωγή πρωτεϊνών, η οποία είναι ζωτικής σημασίας για τον ρόλο των κυττάρων των νησιδίων στην παραγωγή ινσουλίνης. Επίσης, τα περισσότερα από τα γονίδια εμπλέκονται μόνο στη μία ή την άλλη απόκριση στο στρες, εγείροντας την ιδέα ότι δύο ξεχωριστές οδοί στρες παίζουν ρόλο στον διαβήτη.

Επιπλέον, περίπου μια στις οκτώ ρυθμιστικές περιοχές του DNA που χρησιμοποιούνται συνήθως σε κύτταρα νησίδων αλλοιώθηκαν από το στρες. Είναι σημαντικό ότι 86 από αυτές τις ρυθμιστικές περιοχές είχαν προηγουμένως βρεθεί ότι περιέχουν γενετικές παραλλαγές σε άτομα που κινδυνεύουν περισσότερο από διαβήτη τύπου 2.

«Αυτό υποδηλώνει ότι τα άτομα με αυτές τις γενετικές παραλλαγές μπορεί να έχουν κύτταρα νησίδων που ανταποκρίνονται χειρότερα στο στρες από άλλα άτομα», εκτιμά ο Στίτσελ.

Ο ερευνητής ελπίζει ότι ο νέος κατάλογος των ρυθμιστικών περιοχών και γονιδίων θα βοηθήσει στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων για την πρόληψη ή τη θεραπεία του διαβήτη, κάνοντας τα κύτταρα των νησιών πιο ανθεκτικά στο στρες.

Οι ερευνητές εντόπισαν ένα γονίδιο που αλλοιώθηκε και από τους δύο τύπους στρες. Το MAP3K5, όπως ονομάζεται το γονίδιο, αποδείχθηκε ότι μεταβάλλει τον θάνατο των βήτα κυττάρων νησιδίων σε ποντίκια που έφεραν μια μετάλλαξη που προκαλεί διαβήτη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την ινσουλίνη.

Ο ρόλος του γονιδίου MAP3K5

Στη μελέτη τους, οι ερευνητές έδειξαν ότι τα υψηλότερα επίπεδα MAP3K5 προκάλεσαν τον θάνατο περισσότερων κυττάρων β νησίδων, εξαιτίας του στρες ενδοπλασματικού δικτύου. Η εξάλειψη ή ο αποκλεισμός του MAP3K5, από την άλλη, έκανε τα κύτταρα των νησίδων πιο ανθεκτικά σε αυτού του είδος του στρες και ήταν λιγότερο πιθανό να πεθάνουν.

Οι πρώτες μελέτες του selonsertib, ενός φαρμάκου που στοχεύει το MAP3K5, έδειξαν ότι θα μπορούσε να μειώσει τον κίνδυνο σοβαρών επιπλοκών του διαβήτη. Τα νέα αποτελέσματα υποδεικνύουν έναν άλλο πιθανό ρόλο του φαρμάκου- την πρόληψη του διαβήτη σε άτομα που κινδυνεύουν περισσότερο από τη νόσο, βοηθώντας τα κύτταρα των νησιδίων τους να παραμείνουν λειτουργικά και ζωντανά ενόψει του κυτταρικού στρες.

«Είναι πραγματικά συναρπαστικό το γεγονός ότι αυτή η θεραπευτική ουσία βρίσκεται ήδη σε κλινικές δοκιμές, αλλά χρειάζεται πολύ περισσότερη δουλειά για να καταλάβουμε εάν το φάρμακο μπορεί να αξιοποιηθεί στην πρωτογενή πρόληψη», κατέληξε ο ερευνητής.

πηγή ertnews.gr

photo Gloria Fuentes